何勤教授课题组在Advanced Materials发表肿瘤自噬调控最新研究成果

近日，何勤教授课题组构建了自噬响应性纳米递药系统。通过“需求响应性”自噬级联放大策略，实现了肿瘤自噬的精准过度激活，增强了化学免疫治疗的效果，该成果发表在国际权威期刊Advanced Materials（IF=25.809）上。这一“自噬级联按需放大策略”尚属首次报道。

在奥沙利铂诱导肿瘤免疫原性死亡时，自噬发挥着双刃剑的作用，轻度激活的自噬会清除化药造成的受损蛋白质和细胞器等，协助受损的肿瘤细胞对抗药物治疗；而过度激活的自噬则会协同化药诱导肿瘤自噬性死亡，并参与到死亡细胞的抗原提呈及免疫刺激信号分子的释放。因此，当化药诱导肿瘤免疫原性死亡时，若通过人为干预，及时而精确地过度激活自噬，不仅可以协同化药诱导肿瘤细胞死亡，还可以促进死亡细胞的抗原递呈，达到一箭双雕的效果。

基于此，何勤教授课题组首次成功构建出肿瘤还原环境和自噬水平双响应壳核结构纳米粒ASN。ASN的壳层为负电性的透明质酸-奥沙利铂前药（HA-OXA），核心为正电性的自噬酶响应性胶束（C-TFG，其疏水核心包载自噬激活剂）。当ASN进入肿瘤细胞后，HA-OXA壳层首先脱落并在还原环境下释放奥沙利铂以诱导肿瘤发生免疫原性死亡，并轻度激活自噬；此时，C-TFG可以响应于奥沙利铂诱导的自噬，被自噬酶ATG4B迅速剪切而破裂，及时地实现自噬诱导剂的“按需”释放，从而进一步诱导肿瘤细胞自噬性死亡，并参与死亡细胞的肿瘤抗原提呈，该策略在小鼠结肠癌模型中展现出良好的治疗效果。

2018级博士研究生王旭辉为本论文第一作者，何勤教授和张志荣教授为共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金重大项目及国家现代农业产业技术体系四川兽药创新团队等项目的支持。